OVOGÊNESE
1 – FOLÍCULO PRIMORDIAL QUIESCENTE
As células-tronco que migraram para o ovário continuam a se dividir mitoticamente, como ovogônias, até o quinto mês de gestação. Nesse ponto, aproximadamente sete milhões de ovogônias entram em processo de meiose e se tornam oócitos primários. Os ovócitos primários progridem até o diplóteno da prófase I. Essa interrupção pode ser devido a uma falta de proteínas.
Quando a criança nasce, cada oócito é então circundado por um epitélio simples de células foliculares somáticas, dando origem aos folículos primordiais. As células granulosas fornecem nutrientes como aminoácidos, ácidos nucleicos e piruvato.
Esses folículos constituem uma reserva, que passa de 7 milhões para menos de 300 mil na maturidade sexual, dos quais a mulher ovulará cerca de 450, entre a menarca e a menopausa. A decisão de um folículo em descanso entrar em fase inicial de crescimento é principalmente dependente de fatores produzidos pelos folículos e oócitos.
2 – FOLÍCULOS PRÉ-ANTRAIS EM CRESCIMENTO
Nessa fase, o oócito inicia seu crescimento. Ele começa a secreção de glicoproteínas que formam a zona pelúcida.
O folículo secreta fatores parácrinos, que induzem as células do estroma adjacente a se diferenciarem em células epitelióides da teca, que se divide em duas camadas. Na teca interna, com características epitelioides, é secretado o estrógeno e a progesterona. A teca externa, forma uma cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que passa a ser a cápsula do folículo.
As células granulosas expressam receptores para FSH durante esse período, mas continuam dependentes de fatores do oócito para crescer. As células da teca expressam receptor para LH e produzem andrógenos.
3 – FOLÍCULOS ANTRAIS EM CRESCIMENTO (SECUNDÁRIO)
Na puberdade, com o FSH e o LH em quantidades significativas, ocorre o crescimento do óvulo e aumento das camadas de células da granulosa. O folículo é chamado agora de folículo primário.
Com o epitélio granulosa aumentado para seis ou sete camadas, espaços preenchidos com líquido aparecem entre as células e formam um antro. O antro cresce e divide as células granulosas em duas partes.
As células granulosas murais (estrato granuloso) formam a parede externa do folículo. Elas se tornam altamente esteroidogênicas e após a ovulação se diferenciam em corpo lúteo.
As células do cumulus (coroa radiada). São as células mais internas que circundam o ovócito. Na ovulação, são liberadas junto com o ovócito, sendo cruciais para que as fimbrias capturem e movam o oócito por meio de movimento ciliar.
Durante o estágio antral, o oócito sintetiza quantidades suficientes de componentes do ciclo celular, de tal forma que se torna competente para completar a meiose I. Mas a interrupção meiótica é mantida, em profase I, até o surto de LH do meio do ciclo. A manutenção meiótica é decorrente da manutenção dos níveis elevados de AMPc no oócito maduro.
Níveis baixos de estrógeno e inibina retroalimentam de forma negativa a secreção de FSH, dessa forma, ocorre uma seleção do folículo com o maior número de receptores para FSH.
4 – FOLÍCULO DOMINANTE
Um grupo de folículos antrais grandes são recrutados, que pode chegar a 20 em uma mulher jovem. À medida que os níveis de FSH diminuem os folículos sofrem um seleção em que apenas um continua o crescimento, os outros entram em atresia. O FSH induz a expressão de receptores para LH nas células granulosas murais do folículo dominante.
O oócito é competente para completar a meiose I, mas permanece preso no folículo dominante até o surto de LH. O crescimento continua, mas em velocidade menor.
5 – FOLÍCULO DOMINANTE DURANTE O PERÍODO PERIOVULATÓRIO
O período periovulatório dura de 32-36h e é definido como o tempo entre o pico de LH e a expulsão do complexo cumulus-oócito. Ao mesmo tempo, as células da teca e granulosas começam a se modificar para formarem o corpo lúteo.
Antes da ovulação, o folículo maduro, pré-ovulatório ou de Graaf pressiona a superfície ovariana e gera uma saliência pouco vascularizada, denominada estigma. Substâncias secretadas levam ao rompimento do folículo, túnica albugínea e epitelio. Ocorre a expansão do cumulus, sendo mais facilmente capturado, transportado pela tuba e fertilizado pelo espermatozoide.
A primeira divisão meiótica é completada pouco antes da ovulação, com o surto de LH, e é liberado o primeiro corpo polar. Imediatamente depois da ovulação o ovócito inicia a segunda divisão da meiose, que estaciona em metáfase II até que haja fertilização, completando a meiose e liberando o segundo corpo polar. Caso não ocorra fertilização ele é degenerado em 24h.
6 – CORPO LÚTEO
Após a ovulação, as células da granulosa e as células da teca interna formam o corpo lúteo. Um pouco de sangue pode fluir para a cavidade do antro folicular, onde coagula e é depois invadido por tecido conjuntivo.
As células da granulosa passam a serem chamadas de células granulosa-luteínicas e aumentam de tamanho, passando a secretar esteróides, diferente do pré-ovulatório em que secretavam proteínas. A teca interna origina a teca-luteínica, menores e semelhantes às granulosas. Essa reorganização é estimulada pelo LH.
Se a gravidez não acontecer o corpo lúteo sofre apoptose em 12-16 dias, sendo transformado, por fibroblastos, em uma cicatriz de tecido conjuntivo denso chamada corpo albicans. Uma vez que o embrião seja implantado, as células trofoblásticas sintezam um hormônio chamado gonadotrofina coriônica humana, que estimula o corpo lúteo a produzir progesterona por 4-5 meses.
A temperatura basal da mulher aumenta, devido à progesterona.
7 – FOLÍCULOS ATRÉSICOS
Atresia Folicular se refere à morte de um folículo ovariano. As células granulosas e os ovócitos sofrem apoptose. As células da teca mantêm os receptores de LH e a capacidade de produzir andrógenos, sendo denominadas glândula intersticial. Os folículos podem sofrer atresia a qualquer momento durante seu desenvolvimento.
CICLO REPRODUTIVO FEMININO
RESUMO
O ciclo dura, em média, 28 dias, mas pode variar de 20 a 45 dias. Apenas um óvulo é liberado a cada mês. O endométrio uterino é preparado com antecedência para a implantação do óvulo.
Entre os 9 e os 12 anos de idade, a hipófise começa a secretar mais FSH e LH, levando ao início de ciclos sexuais regulares, que começa entre 11 e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade e o primeiro ciclo menstrual é denominado menarca.
A cada ciclo, o FSH e o LH fazem com que cerca de 8 a 12 novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses folículos finalmente “amadurece” e ovula no 14º dia do ciclo. Durante o crescimento dos folículos é secretado, principalmente, estrogênio.
Depois da ovulação, as células secretoras dos folículos residuais se desenvolvem em corpo lúteo que secreta grande quantidade dos principais hormônios femininos, estrogênio e progesterona. Depois de outras 2 semanas, o corpo lúteo degenera, quando então os hormônios ovarianos estrogênio e progesterona diminuem bastante, surgindo a menstruação. Então, um novo ciclo ovariano se segue.
ETAPAS – EIXO HIPOFISÁRIO
1 – Na ausência de fertilização, o corpo lúteo regride e morre (luteólise). Isto leva a uma queda drástica nos níveis de progesterona, estrógeno e inibina A no dia 24 do ciclo menstrual.
2 – Ocorre interrupção feedback negativo no gonadotrofo hipofisário. Isto permite uma elevação do FSH, cerca de dois dias antes do início da menstruação. A causa do aumento seletivo tem relação com a baixa frequência de pulsos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) durante a fase lútea, o que por sua vez se deve aos altos níveis de progesterona.
3 – O aumento nos níveis de FSH recruta um grupo de folículos antrais grandes para iniciarem um crescimento rápido e dependente de gonadotrofina. Estes folículos produzem níveis baixos de estrógeno e inibina B.
4 – O gonadotrofo responde ao lento aumento dos níveis de estrógeno e inibina B pela redução da secreção de FSH. A perda de altos níveis de progesterona e estrógeno causa um aumento na frequência de pulsos de GnRH, aumentando a secreção de LH pelo gonadotrofo.
5 – A resposta ovariana aos níveis declinantes de FSH é a atresia folicular de todos os folículos recrutados, com exceção do folículo dominante. Este folículo produz quantidades crescentes de 17beta-estradiol e inibina B.
6 – Os níveis altos de estrógeno, mais a pequena quantidade de progesterona, produzem um feedback positivo no gonadotrofo, induzindo o surto de LH no meio do ciclo. O mecanismo exato é desconhecido, mas essa ação ocorre principalmente nos receptores de GnRH da hipófise, aumentando sua sensibilidade. O hipotálamo contribui aumentando o pulso de GnRH.
7 – O surto de LH induz a maturação meiótica, a ovulação e a diferenciação das células granulosas em células produtoras de progesterona.
8 – O aumento dos níveis de progesterona, estrógeno e inibina A pelo corpo lúteo, retroalimentam negativamente os gonadotrófos hipofisários. Dessa forma o LH e o FSH retornam aos níveis basais.
9 – Os níveis basais de LH são necessários para o funcionamento do corpo lúteo. Em um ciclo não fértil, o corpo lúteo regredirá em 14 dias e os níveis de progesterona e estrogênio começaram a declinar em 10 dias.
FISIOLOGIA – HORMÔNIOS
TUBA UTERINA
O estrogênio liberado na fase folicular:
Aumenta o tamanho e o peso das células epiteliais da endosalpinge.
– Aumenta o fluxo sanguíneo para a lâmina própria.
– Promove a produção de glicoproteínas.
– Aumenta a ciliogênese
– Promove a secreção de muco espesso e aumenta o tônus muscular no istmo
A progesterona durante a fase lútea:
– Promove a deciliação
– Reduz a secreção de muco espesso e relaxa o tônus do istmo.
ENDOMÉTRIO UTERINO
FASE PROLIFERATIVA
No momento da seleção do folículo dominante e de sua produção de estrógeno, o endométrio uterino está terminando a menstruação. O estrógeno induz o crescimento e divisão de todos os tipos celulares do estrato basal, além da expressão de receptores para progesterona.
FASE SECRETÓRIA
Na época da ovulação, a espessura da camada funcional foi restabelecida pela ação do 17beta-estradiol. A fase lútea ovariana muda a fase uterina para secretória. A progesterona inibe maior crescimento endometrial. Ela induz as glândulas a produzirem um produto rico em nutrientes, que mantêm a viabilidade do blastocisto. Induz mudanças na adesividade do epitélio de superfície, para a implantação do embrião. Promove a diferenciação das células do estroma em células pré-deciduais, que formaram a decídua gestacional ou orquestram a menstruação.
FASE MENSTRUAL
Em um ciclo não fértil, a morte do corpo lúteo resulta em redução da progesterona, o que leva a perda da lâmina funcional. A menstruação dura de 4 a 5 dias, e o volume de perda de sangue varia de 25 a 35 ml.
MIOMÉTRIO
Contrações peristálticas favorecem o movimento do conteúdo luminal do colo para o fundo do útero durante a ovulação. Estas contrações desempenham um papel no transporte do espermatozóide. Durante a menstruação, as contrações se propagam do fundo até o colo, promovendo a expulsão do extrato funcional descartado. O tamanho e o número de células musculares lisas são determinados pelo estrogênio e pela progesterona. A progesterona inibe as contrações do miométrio.
COLO DO ÚTERO
O estrógeno estimula a produção de muco fino, aquoso e levemente alcalino, um ambiente ideal para o espermatozoide.
A progesterona estimula a produção de muco espesso, viscoso e levemente ácido.
VAGINA
O estrógeno estimula a proliferação do epitélio vaginal e aumenta seu conteúdo de glicogênio. O glicogênio é metabolizado em ácido lático, mantendo o ambiente ácido. Isso inibe uma infecção por bactérias e fungos.
A progesterona aumenta a descamação das células epiteliais.
GENITÁLIA EXTERNA
As estruturas da vulva não demonstram mudanças notáveis durante o ciclo menstrual. Os andrógenos aumentam a libido da mulher.
ESTEROIDOGÊNESE
ESTROGÊNIOS
Na mulher não grávida os estrogênios são secretados em grandes quantidades pelos ovários, e em quantidades mínimas pelos córtices adrenais.
Três estrogênios de importância estão presentes no plasma feminino: beta-estradiol, estrona e estriol. O principal estrogênio secretado pelos ovários é o beta-estradiol. Pequenas quantidades de estrona também são secretadas, mas grande parte é liberada nos córtices adrenais e pelas células tecais ovarianas. O estriol é um estrogênio fraco; é um produto oxidativo derivado do estradiol e da estrona, e a sua conversão se dá, principalmente, no fígado.
A potência estrogênica do beta-estradiol é 12 vezes a da estrona e 80 vezes a do estriol.
PROGESTINAS
A progestina mais importante é a progesterona, mas pequenas quantidades de 17-alfa-hidroxiprogesterona, são secretadas em conjunto a essa, exercendo os mesmos efeitos.
Na mulher não grávida, a progesterona é secretada em quantidades significativas apenas durante a segunda metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo lúteo.
SÍNTESE
Progesterona e androgênios (testosterona e androstenediona) são sintetizados primeiro; em seguida, durante a fase folicular do ciclo ovariano, quase todos os androgênios e grande parte da progesterona são convertidos em estrogênios pela enzima aromatase nas células da granulosa, cuja atividade é estimulada pelo FSH.
EXCREÇÃO
O fígado conjuga os estrogênios, dos quais um quinto é excretado na bile, e o restante na urina. Além disso ele converte o estradiol e a estrona em estriol. Portanto, a redução da função hepática aumenta a atividade dos estrogênios no corpo.
A progesterona é quase toda degradada em outros esteróides. O principal produto final da degradação é o pregnanediol, sendo que 10% da progesterona é excretada na urina nessa forma.
REFERÊNCIAS
Drake, RL; Vogl, AW; Mitchell, AWM. Gray’s, Anatomia Clínica para Estudantes. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
Guyton AC; Hall, JE. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Koeppen, BM; Stanton, BA. Berne & Levy: Fisiologia. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.