Metabolismo do ferro e anemias ferroprivas

METABOLISMO DO FERRO

A maior parte do ferro (70-75%) está ligada ao heme da hemoglobina, nas hemácias. Cerca de 25% pode ser encontrada nas proteínas ferritina e hemossiderina, especialmente nas células da mucosa intestinal, e nos macrófagos do baço e medula óssea. Cerca de 2% fica circulando no plasma, ligado à transferrina sérica. Todas as três (ferritina, hemossiderina e transferrina) são proteínas capazes de ligar o ferro, podendo ser encontradas tanto no plasma quanto no meio intracelular.
A apoferritina é uma proteína sintetizada no fígado capaz de armazenar átomos de ferro. Quando ligada ao ferro, ganha o nome de ferritina. Essa proteína é a principal responsável pelo armazenamento de ferro no organismo. A ferritina medida no plasma, na verdade, é a apoferritina (ferritina sérica). A concentração sérica de ferritina é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo.
A hemossiderina é um derivado da ferritina após proteólise por enzimas lisossomais. Funciona também como uma proteína armazenadora de ferro, porém, de liberação mais lenta.
A transferrina (ou siderofilina) é uma proteína sintetizada pelo fígado responsável pelo transporte do ferro no plasma, conectando os principais depósitos teciduais do metal e o setor eritroide da medula óssea.

CICLO DO FERRO

MUCOSA INTESTINAL

O duodeno e o jejuno proximal são as regiões intestinais responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar. Em pessoas normais, e mesmo na anemia ferropriva, o percentual de ferro absorvido pela mucosa duodenojejunal varia entre 10-30%. Esse percentual sofre influência: (1) do tipo de alimento que contém ferro, (2) de outros alimentos que podem inibir ou estimular a absorção de ferro, (3) das necessidades do organismo.

TIPOS DE FERRO ALIMENTAR

Existem duas formas de ferro proveniente da dieta: (1) forma heme, proveniente de alimentos de origem animal, em que a própria molécula de heme é absorvida; (2) forma não-heme, derivada de alimentos de origem vegetal, na qual é absorvido diretamente o íon ferroso (Fe2+).
# Nao heme eh o ferrico
O heme é liberado das proteínas animais no estômago por ação da pepsina, sendo em seguida absorvido no duodeno. A forma heme é mais bem absorvida do que a forma não-heme, além de não sofrer nenhuma influência de outras substâncias alimentares. Por isso, as fontes animais (carne vermelha, frango, frutos do mar, miúdos) são as mais importantes em termos de oferta diária de ferro.

EFEITO DOS ALIMENTOS

A absorção do ferro não-heme é altamente influenciável pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos, o pH ácido do estômago promove a conversão do íon férrico (Fe+3) em íon ferroso (Fe+2), aumentando a sua absorção.
Estimulantes da absorção de ferro não-heme:
→ Ácidos orgânicos: ácido ascórbico (vitamina C), ácido cítrico, ácido málico;
→ Proteínas da carne.
Inibidores da absorção de ferro não-heme:
→ Fitatos (presentes em fibras dietéticas e cereais);
→ Compostos fenólicos (encontrados em bebidas como chá preto, mate, café e refrigerantes);
→ Fosfato (presente em ovos e leite);
→ Proteínas dos ovos (albumina) e leite (caseína);
→ Aditivos (EDTA);
→ Minerais (Ca, Zn, Cu, Co, Mn).

REGULAÇÃO DA ABSORÇÃO DE FERRO

O ferro dietético, absorvido pelas células da mucosa intestinal, tem dois destinos básicos: (1) ser incorporado pela ferritina presente nas próprias células da mucosa e (2) ser transportado através da célula intestinal para um transportador na membrana basolateral – a ferroportina – ligando-se, depois, à transferrina plasmática.
O ferro absorvido pelas células da mucosa intestinal só será repassado para a transferrina, e daí para todo o organismo, se as necessidades corpóreas desse metal assim determinarem. Caso contrário, ele permanece no interior da célula intestinal, sem ser de fato absorvido, e o processo normal de descamação e renovação celular se encarrega de eliminá-lo. Dessa forma, uma das principais vias de eliminação corpórea de ferro é a via fecal.
A hepcidina, um hormônio sintetizado no fígado, tem a capacidade de se ligar à ferroportina, inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito em direção ao plasma. A hipóxia inibe a síntese de hepcidina, enquanto que o ferro e citocinas inflamatórias estimulam sua produção. Pacientes com adenoma hepático também fazem hipersecreção de hepcidina, que resulta em uma anemia refratária à ferroterapia.

NO PLASMA

Das células da mucosa intestinal, o ferro ganha a corrente sanguínea e se distribui para diversos tecidos do corpo, em especial a medula óssea e o fígado. Mas, por ser tóxico, ele não circula entre esses compartimentos em sua forma livre. Praticamente todo ferro plasmático circula ligado a uma glicoproteína especial: a transferrina (ou siderofilina), que é sintetizada no fígado e tem a capacidade de capturar e transportar duas moléculas de ferro.

NA MEDULA ÓSSEA

A transferrina plasmática, que incorporou o ferro da mucosa intestinal e o está transportando pelo sangue, atinge receptores nas membranas dos eritroblastos. Nesse processo, ocorre internalização do complexo transferrina-ferro-receptor. O ferro se dissocia do complexo, e a transferrina é exocitada da célula para ser novamente aproveitada, retornando ao sangue.
Nesse momento, o ferro incorporado pelas células medulares tem dois destinos básicos: (1) ser armazenado pela ferritina dentro das próprias células da medula e (2) ser captado pelas mitocôndrias dessas células e introduzido numa protoporfirina, para formar o heme e tomar parte na composição de uma molécula de hemoglobina. Dessa maneira, a medula óssea também é, à semelhança da mucosa intestinal, um importante compartimento armazenador de ferro.
O ferro, então, passa a fazer parte da estrutura da hemoglobina, circulando junto com as hemácias por cerca de 120 dias.

NO BAÇO

Quando as hemácias se tornam senis, são fagocitadas por macrófagos nos sinusóides do baço. Esses fagócitos rompem a membrana das hemácias, e as moléculas de hemoglobina são dissociadas em globina e heme. O heme recebe a ação da heme-oxigenase, liberando ferro e biliverdina.
O ferro reciclado dentro dos macrófagos esplênicos tem dois destinos básicos: (1) ser estocado pela ferritina e hemossiderina dos próprios macrófagos e (2) ser liberado no plasma, se ligando à transferrina e sendo novamente captado pelos eritroblastos da medula óssea. Aqui, mais uma vez, a hepcidina interfere no metabolismo do ferro, pois pode inibir a liberação de ferro dos macrófagos para a transferrina plasmática, a exemplo do que ocorre nos eritrócitos.

PERDA E GANHO CORPORAL DE FERRO

O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o ferro já estocado em seu interior. Toda vez que este metal é introduzido em nosso sistema, não consegue ser fisiologicamente eliminado. Assim, quem protege contra uma intoxicação pelo ferro é o próprio local responsável pela sua absorção: a mucosa intestinal.
É por essa razão que o paciente que se submete cronicamente a diversas hemotransfusões se intoxica pelo ferro, desenvolvendo hemocromatose secundária. O organismo não consegue eliminar nem mesmo a pequena fração de ferro presente em cada bolsa transfundida – a soma dessas pequenas frações, após anos ou décadas de hemotransfusão, acaba sendo significativa.

EXAMES COMPLEMENTARES

FERRO SÉRICO

O ferro sérico dosado mede o ferro ligado à transferrina e, portanto, representa a concentração dos sítios ligados de transferrina. Valor normal: 60-150 mcg/dl.

TIBIC (Total Iron Binding Capacity ou capacidade de ligação total de ferro)

O TIBIC representa o somatório de todos os sítios de ligação de todas as moléculas de transferrina circulantes, ou seja, o somatório dos sítios ligados com os sítios livres. Com isso, o TIBC não sofre influência direta das variações do ferro sérico. Ele representa, de forma indireta, a concentração de transferrina sérica, sendo uma opção mais barata para dosagem de transferrina sérica.
O TIBIC é calculado pelo somatório do ferro sérico (sítios de transferrina ligados ao ferro) com a capacidade latente de fixação de ferro (sítios de transferrina não ligados ao ferro). Valor normal: 250-360 mcg/dl.

SATURAÇÃO DE TRANSFERRINA

O conceito de saturação de transferrina envolve quantas moléculas de transferrina existem no sangue. A saturação de transferrina nem sempre aumenta com o aumento do ferro sérico, pois caso a quantidade de transferrina também aumentar (por aumento da produção hepática, por exemplo), a saturação não sofrerá variações.
A saturação de transferrina pode ser calculada dividindo o ferro sérico pelo TIBIC. Valor normal: 30-40%.

FERRITINA

A ferritina é a proteína de depósito de ferro. Quanto maior a quantidade de ferro nos estoques celulares, maior será o valor da ferritina sérica. O contrário também é verdadeiro.

EXAMES COMPLEMENTARES NAS ANEMIAS
FERRO SÉRICO
Valor normal 60 a 150 mcg/dl
Aumenta → Hemocromatose (primária ou secundária)
→ Talassemia
→ Hepatite Aguda grave
→ Uso de anticoncepcional à base de progesterona
Reduz → Anemia Ferropriva
→ Anemia de Doença Crônica
→ Síndrome Nefrótica (perda urinária de transferrina)
Resultados falsos → Falsa elevação em vigência de hemólise
→ Falsa redução nos soros lipêmicos
TRANSFERRINA SÉRICA
Valor normal 200 a 400 mg/dl
Aumenta → Deficiência de Ferro (Anemia Ferropriva)
→ Gestação e Uso de anticoncepcionais à base de progesterona
Reduz → Anemia de Doença Crônica e Hemocromatose
→ Síndrome Nefrótica
→ Hpertireoidismo
→ Desnutrição
CAPACIDADE TOTAL DE LIGAÇÃO DO FERRO
Valor normal 250 a 360 mcg/dl (para alguns: 300-400 mcg/dl)
Aumenta → Em todas as situações em que há elevação da Transferrina sérica.
Reduz → Em todas as situações em que há redução da Transferrina sérica.
SATURAÇÃO DA TRANSFERRINA
Valor normal 30 a 40%
Como calcular Ferro sérico dividido pelo TIBC
Aumenta → Hemocromatose (primária e secundária)
→ Talassemia
→ Com o uso de anticoncepcional à base de progesterona
→ Ingestão excessiva de ferro
Reduz → Anemia Ferropriva: Anemia de Doença Crônica
→ Síndrome Urêmica
FERRITINA SÉRICA
Valor normal 20 a 200 ng/ml
Aumenta → Ingestão excessiva de ferro
→ Hemocromatose (primária e secundária)
→ Anemia de Doença Crônica
Reduz → Anemia Ferropriva (< 15 g/ml)

REFERÊNCIAS

Burns, DAR et al. Tratado de Pediatria: Sociedade Brasileira de Pediatria. 4ª Ed. Barueri, São Paulo: Manole, 2017.
Goldman, L; Schafer, AI. Goldman’s Cecil Medicine. 24th Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.
Kliegman, RM et al. Nelson, Textbook of Pediatrics. 19th Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011.
Longo, DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th Ed. New York: McGraw-Hill, 2012.

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