Neutropenia febril

INTRODUÇÃO

A definição de febre é temperatura oral ≥ 38,3 (ou temperatura axilar maior que 37,8), ou persistência de temperatura entre 38 e 38,3 por mais de uma hora. A temperatura axilar se demonstra pouco confiável e a retal é associada a risco de translocação bacteriana.
A neutropenia é definida por contagem de neutrófilos < 500/mm3 ou entre 500-1.000/mm3 e com tendência a queda com nadir previsto < 500/mm3 nas próximas 48 horas.
Embora essa definição seja simples e objetiva, algumas recomendações de ordem prática são necessárias. Se à entrada no serviço de saúde o paciente não possui resultado de hemograma para confirmação da neutropenia, ou se após a coleta existe previsão de demora de mais de trinta minutos na obtenção do resultado, o paciente deve ser considerado neutropênico se estiver entre o décimo e o vigésimo dias após a administração de quimioterapia, pois a maioria dos esquemas quimioterápicos utilizados atualmente induz neutropenia com duração de duas a três semanas. Se a neutropenia não for confirmada, deve-se reavaliar a prescrição antimicrobiana.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

NEUTROPENIA

A neutropenia ocorre por quatro motivos: diminuição da produção, granulopoiese ineficaz, desvio para endotélio vascular e destruição periférica dos neutrófilos. A causa mais comum é quimioterapia para neoplasias. Dentre as causas adquiridas, ela pode ocorrer após quadros infecciosos como os de ricketsioses ou infecção por outros agentes, ocorrendo por redistribuição e por vezes destruição dos neutrófilos.
Medicações como clozapina, tionamidas, usadas para tratar hipertireoidismo, e sulfassalazina também estão associadas a esses quadros; o mecanismo parece ser destruição imune mediada desses neutrófilos.
Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a síndrome de Felty também são associadas com neutropenia. Devem ser citadas ainda como causa de neutropenia as causas congênitas, como a síndrome Chediaki-Higashi ou a síndrome de Schwachman-Diamond-Oski e a neutropenia cíclica que ocorre em intervalos usualmente de 21 dias e é associada com infecções de cavidade oral.
Um grupo de doenças causadoras de neutropenia são as de medula óssea, como anemia aplásica, mielodisplasia, leucemias e aplasia pura da série branca, que implicam prognóstico diferente das causas citadas antes. A consequência dessas causas de neutropenia são infecções recorrentes, mas essas são correlacionadas com severidade da neutropenia e sua duração.
Os pacientes com neutropenia benigna crônica ou hiperesplenismo, por exemplo, ficam por vezes meses com contagens de neutrófilos abaixo de 200 mm3 e permanecem livres de infecção. A neutropenia autoimune sem outras citopenias que ocorrem no LES também não tem indicação de tratamento.
A evolução de pacientes com contagem de neutrófilos abaixo de 500 mm3 e com aplasia de medula óssea ou leucemia apresenta risco de infecção e evolução letal semelhante e deve ser abordada em termos de antibioticoterapia, de forma semelhante aos pacientes com neutropenia febril secundária a quimioterapia.

INFECÇÃO

Estando o paciente neutropênico, e ainda com suas barreiras fisiológicas muitas vezes danificadas pelo tratamento, torna-se fácil para os agentes infecciosos ultrapassarem a barreira em direção ao sangue, fato esse comprovado pela evidência de que mais de um quinto dos pacientes com neutrófilos < 100 mm3 apresenta bacteremia espontânea.
Atualmente a maior prevalência é de Gram-positivos (62 a 70%), principalmente:
→  Staphylococcus aureus
→ Staphylococcus epidermidis
→ Streptococcus
→ Enterococcus fecalis/faecium (incluindo resistentes a vancomicina)
→ Corynebacterium
A despeito da prevalência maior dos Gram-positivos, são os Gram-negativos que geram a maioria dos quadros de sepse e choque séptico:
→ Escherichia coli
→ Klebsiella
→ Pseudomonas
→ Enterobacter, Citrobacter
→ Stenotrophomonas maltophilia
Apesar dos dados de maior prevalência, cada instituição deve ter seus perfis de prevalência microbiana, e esse conhecimento local deve ser aliado na escolha de terapêutica para pacientes internados.

DIAGNÓSTICO

A queixa principal é de febre, e a frequência de sintomas associados e especialmente de sinais é notadamente diminuída, haja vista a diminuição marcante na resposta inflamatória gerada por neutrófilos. Portanto, o exame físico desses pacientes deve ser minucioso, focalizando os sítios de infecção frequentes e acessíveis: pele, cavidade oral, pulmão, períneo, sítio de inserção de cateter, fundo de olho, região perianal; o toque retal não é recomendado em razão do risco de translocação. Observa-se ainda que sinais como dor e vermelhidão, mesmo que discretos, devem ser valorizados e ser considerados como provável celulite, assim como meningites podem ocorrer sem pleocitose e infecção do trato urinário (ITU) pode acontecer sem piúria.
Apesar da dificuldade na procura do foco infeccioso, sabe-se que pelo menos metade dos pacientes tem infecção oculta e mais de 20% apresentam bacteremia.
Os sítios anatômicos primários de infecção frequentemente incluem o trato gastrintestinal, no qual o dano quimioterápico nas mucosas frequentemente ocasiona infecções por organismos oportunistas, embora o sítio mais identificado de infecções nesses pacientes ainda seja o sistema respiratório. Apesar disso, pneumonia é identificada em menos de 15% dos casos.

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

A literatura sugere os critérios utilizados pela Infectious Diseases Society of America (IDSA) em razão de sua simplicidade, reprodutibilidade razoável e pela sua difusão no meio médico atual. O paciente é considerado de alto risco se é esperada neutropenia por mais de 7 dias, neutrófilos < 100 células/mm3 ou comorbidades significativas como hipotensão, pneumonia, dor abdominal de início recente ou alterações neurológicas, ou escore MAASC < 21 (FIGURA).

CRITÉRIOS PARA ALTO RISCO*
  • Neutropenia < 100 céls/μL de duração esperada de 7 ou mais dias
  • Mucosite oral ou gastrointestinal
  • Instabilidade hemodinâmica
  • Sintomas gastrointestinais como dor abdominal, vômitos ou diarreia
  • Alterações agudas do estado mental
  • Infecção de cateter
  • Infiltrado pulmonar novo
  • Disfunção hepática (aumento maior que 5 vezes das transaminases) ou renal
* Alto risco é definido em presença de um ou mais dos critérios
ESCORE DE RISCO MAASC EM NEUTROPENIA FEBRIL*
Características Pontos
Assintomático 5
Sintomas leves 5
Sintomas moderados ou graves 3
Ausência de hipotensão 5
Ausência de doença pulmonar obstrutiva crônica 4
Portador de tumor sólido ou ausência de infecção fúngica 4
Ausência de desidratação 3
Não hospitalizado ao aparecimento da febre 3
Idade menor que sessenta anos 2
* O risco é definido pelo somatório dos pontos: ≥ 21 = baixo risco, < 21 = alto risco.

EXAMES COMPLEMENTARES

Exames complementares na neutropenia febril:
→ Hemograma;
→ Função renal;
→ Enzimas hepáticas
→ Eletrólitos;
→ Hemoculturas;
→ Urocultura;
→ Cultura de outros sítios;
→ Galactomanana;
→ β-D-glucana;
→ Radiografia de tórax;
→ Tomografia de tórax;
→ Punção liquórica.
A coleta de hemocultura deve ser priorizada, por ser o exame que na maioria das vezes nos fornece o diagnóstico etiológico; além disso, quando disponíveis, culturas quantitativas têm valor prognóstico e a diferença entre o tempo de crescimento entre as amostras coletadas no sangue periférico e no cateter central (mesmo germe, tendo o cateter crescido no mínimo duas horas antes) pode identificar o cateter como sítio infeccioso.
Galactomanana pode ser útil na suspeita de aspergilose invasiva. β-D·glucana pode identificar infecções fúngicas sistêmicas, dentre elas, candidíase.
Punção liquórica deve ser considerada em pacientes com alteração do status mental. A punção deve ser feita após tomografia computadorizada.

EXAMES COMPLEMENTARES INICIAIS

Hemograma, eletrólitos, função renal, enzimas hepáticas, dois pares de hemoculturas (periférica e de todas as vias do cateter, se presente) colhidas antes da administração de antibióticos, radiografia de tórax na presença de sintomas respiratórios e cultura de qualquer outro sítio suspeito de estar envolvido na infecção. Tomografias de cortes finos de pulmão e de seios da face devem ser realizadas na investigação de febre no paciente neutropênico grave (neutrófilos < 100 células/mm3, por período maior que sete dias).

EXAMES SERIADOS DE CONTROLE

Hemograma diário, um par de hemoculturas periféricas se apresentar febre (máximo uma vez ao dia), função renal com eletrólitos e enzimas hepáticas a cada três dias. A menor frequência de repetição dos exames de controle, bem como a realização de outros exames complementares podem ser necessárias dependendo da situação clínica do paciente e da sua evolução.

TRATAMENTO E MANEJO

A IDSA recomenda que o intervalo máximo entre a internação do paciente e o início da antibioticoterapia empírica seja de trinta minutos. No caso de dúvidas quanto à presença de neutropenia ou febre, a administração imediata de terapia antibioticoterápica empírica é a conduta com menor risco de complicação e maior benefício para o paciente, devendo ser mantida até que a adequada observação clínica e os resultados de exames laboratoriais esclareçam o diagnóstico. É importante definir o risco do paciente antes da introdução de antibioticoterapia.
Com relação a alimentação, alguns especialistas recomendam o uso de dieta sem alimentos crus em razão da presumida quebra de barreira intestinal, com risco aumentado de infecções.

PRINCÍPIOS DA ANTIBIOTICOTERAPIA

Estudos prospectivos demonstraram que o tempo para defervescência dos pacientes neutropênicos febris tratados varia de dois a sete dias (mediana de cinco dias); portanto, deve-se aguardar no mínimo 72 horas antes de associar novos antibióticos ao esquema inicial, a não ser que haja evidente deterioração clínica ou identificação de agente não sensível ao agente utilizado.

NEUTROPENIA FEBRIL DE BAIXO RISCO

Em pacientes neutropênicos febris considerados pela classificação de baixo risco, existem evidências de que a terapia inicial com antibióticos via oral ou a terapia sequencial endovenosa-oral não implica aumento de mortalidade ou diferença entre falha de tratamentos, quando comparada à terapêutica exclusivamente parenteral.
O esquema recomendado nesses casos é combinação de ciprofloxacino e amoxicilina-clavulanato. Outra opção é o uso de levofloxacina em dose de 750 mg ao dia. Contudo, não se deve usar quinolonas em caso de profilaxia prévia com esses agentes.
A antibioticoterapia oral ambulatorial é recomendada desde que garantido retorno precoce. É também fundamental que o paciente possua acesso rápido a serviço médico para eventual intercorrência ou complicação e seja orientado para garantir segurança e aderência ao tratamento.

NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RISCO

Em pacientes de alto risco, pode ser iniciado o uso de antibioticoterapia de amplo espectro com ação antipseudomonas que poderia incluir cefepime, carbapenêmico (meropenem ou imipenem) ou piperacilina-tazobactam.
Vancomicina deve ser adicionada ao tratamento inicial, quando algum dos seguintes fatores estão presentes:
→ Instabilidade hemodinâmica;
→ Pneumonia diagnosticada radiologicamente;
→ Mucosite grave;
→ Infecção relacionada a cateter ou tecidos moles;
→ Profilaxia antibiótica com quinolona;
→ Colonização prévia por germe sensível somente a vancomicina;
→ Cultura positiva para Gram-positivo antes da determinação final do germe.
Infecções fúngicas são mais frequentes tardiamente ou durante o tratamento de determinadas neoplasias, como leucemias agudas. Se houver alguma suspeita dessa etiologia uma droga antifúngica deve ser prescrita. Voriconazol é melhor que anfotericina nas infecções graves ou na aspergilose invasiva. Anfotericina B simples (não lipossomal e não em complexo lipídico) não deve ser usada, pois além da baixa eficácia para infecções fúngicas e da alta toxicidade relacionada ao seu uso, tem eficácia muito pior que as demais drogas.
O paciente posteriormente é seguido com reavaliações frequentes, em que novamente exame físico, história e exames complementares necessários são repetidos. Se posteriormente os critérios para a introdução de vancomicina aparecerem, está indicado o seu uso. A monitorização de eventos adversos dos agentes utilizados para o tratamento também é de grande importância. Caso seja identificado o possível foco infeccioso, o regime antibiótico deve ser adequado para essa condição.

REAVALIAÇÕES NO PACIENTE COM NEUTROPENIA DE ALTO RISCO

Como regra geral, a antibioticoterapia deve ser reavaliada objetivamente sempre que surgirem novos achados, ou empiricamente a cada 24 horas a partir do terceiro dia.
No paciente que persiste febril apesar da terapêutica adequada, deve-se considerar alguns fatores associados com a persistência de febre, como a febre causada pelo uso de antibióticos, foco infeccioso fechado e presença de cateter central. O antibiótico deve ser continuado até que neutrófilos > 500 céls/mm3 ou tempo de tratamento apropriado para o foco tenha sido realizado.

ALGORITMO

REFERÊNCIAS

Martins, SH; Neto, RAB; Velasco, IT. Medicina de Emergência: Abordagem Prática. 12ª ed. São Paulo: Manole, 2017.
Martins, SH; Santos, RA; Neto, RAB; Arnaud, F. Medicina de Emergência: Revisão Rápida. 1ª Ed. São Paulo: Manole, 2017.

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