Plaquetopenia na emergência

INTRODUÇÃO

Plaquetopenia é definida como uma contagem de plaquetas abaixo de 150.000 céls./μL, e é considerada severa quando a contagem de plaquetas estiver abaixo de 50.000 céls./μL ou com sangramento associado.

EPIDEMIOLOGIA

Plaquetopenia autoimune ou púrpura trombocitopênica imunológica (PTI) é uma das principais causas de plaquetopenia em um serviço de emergência. Se apenas for considerado a forma que acomete adultos, a incidência é de cerca de 60-70 casos a cada um milhão de habitantes por ano nos EUA e Reino Unido. Considerando os casos que acometem crianças, essa incidência passa a ser de mais de cem casos por milhão de habitantes.
Aproximadamente 70% dos pacientes com PTI são do sexo feminino, e 70-75% se apresentam com idade menor que 40 anos. Contudo, em pacientes com mais de 60 anos não existe diferença de incidência entre os sexos.
Outros diagnósticos diferenciais importantes são a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e outras variações das microangiopatias trombóticas, como a síndrome hemolítico-urêmica.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

Medicações estão entre as principais causas de trombocitopenia. Entre elas, se destaca a trombocitopenia induzida pela heparina, que pode cursar paradoxalmente com quadros trombóticos. Outras causas medicamentosas importantes de plaquetopenia incluem o uso de ranitidina e quinidina.
Outras causas de plaquetopenia que podem cursar com tromboses incluem síndrome dos anticorpos antifosfolípides, PTT, coagulação intravascular disseminada e hemoglobinúria paroxística noturna. No caso dessas patologias, plaquetopenia dificilmente será a única alteração.
Pacientes com condições que levam a esplenomegalia podem cursar com hiperesplenismo, condição na qual as plaquetas ficam sequestradas no baço. Nesse caso, o risco de sangramento é relativamente baixo.
Quadros infecciosos, como por infecções virais como a dengue, hepatite C, HIV e infecções bacterianas ou parasitárias graves, podem cursar com plaquetopenias, cuja severidade pode ser um marcador de gravidade.
Uso de álcool e deficiência de nutrientes como a vitamina B12 podem cursar com plaquetopenia.
Doenças que acometem a medula óssea como leucemias e principalmente as síndromes mielodisplásicas são uma causa potencial de plaquetopenia. As síndromes mielodisplásicas ocorrem principalmente em pacientes idosos.
Causas imunes incluem lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide dentro da síndrome de Felty. Outras causas que devem ser lembradas são as trombocitopênicas congênitas, como na síndrome de Wiskott-Aldrich.

PLAQUETOPENIA AUTOIMUNE (PTI)

A causa da plaquetopenia é a destruição mediada por autoanticorpos que se ligam a antígenos plaquetários, levando a seu prematuro clareamento por meio do sistema reticuloendotelial. A produção de plaquetas encontra-se aumentada nesses pacientes em até cinco vezes, assim como o número de plaquetas jovens e reticuladas.
A PTI apresenta associação com outras doenças autoimunes como hipo e hipertireoidismo, e frequentemente os pacientes melhoram da condição com o tratamento da doença tireoidiana. Os fatores causais da PTI não são determinados, mas infecções virais são implicadas em sua etiologia, assim como em outras doenças do sistema imune.

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Ocorre principalmente em adultos. Na PTT foi descrita severa deficiência da protease do fator de von Willebrand ou ADAMTS 13. Essa proteína quebra os múltimeros do fator de von Willebrand. Na ausência do ADAMTS 13 esses múltimeros reagem com as plaquetas, formando trombos em microvasculatura e causando a PTT. Praticamente nenhum órgão é poupado, e há agregação plaquetária em todo o corpo.

SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA (SHU)

Ocorre primariamente em crianças. Geralmente o quadro é precedido de dor abdominal e diarreia e ocorre frequentemente como complicação de infecções por bactérias que produzem Shiga toxinas, como a E. coli O157:H7. A agregação plaquetária ocorre principalmente nos rins, com lesão endotelial, prejuízo na microcirculação com hemólise e presença de esquizócitos.

DIAGNÓSTICO

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Em pacientes com doenças graves que cursam com plaquetopenia, como sepse e púrpura trombocitopênica trombótica, entre outras, a plaquetopenia é um achado na maioria dos casos, sendo menos relevante no contexto dessas síndromes, muitas vezes servindo como marcador prognóstico.

PLAQUETOPENIA AUTOIMUNE (PTI)

A manifestação principal é na forma de púrpura com petéquias, que podem estar presentes por meses antes do diagnóstico. Os sintomas da plaquetopenia autoimune são variáveis, desde pacientes assintomáticos até com sangramentos leves. Epistaxe e metrorragia são comuns, mas hematúria é rara. Alguns pacientes apresentam quadro de franca hemorragia em vários sítios, dos quais o potencialmente mais grave é o intracraniano.
Habitualmente existem duas formas de apresentação:
FORMA AGUDA
O quadro clínico se desenvolve em dias a semanas e tem duração menor que seis meses; costuma acometer crianças, ter resolução espontânea, um bom prognóstico e raramente se cronifica. Tem excelente resposta a corticoide. Essa forma é responsável por 50% das PTI, costuma ter pródromos de um quadro viral semanas antes e incidência semelhante entre homens e mulheres.
FORMA CRÔNICA
Principal forma encontrada no adulto e tem duração maior que seis meses. O paciente tem um quadro clínico mais arrastado, com hematomas, até procurar o departamento de emergência. O hemograma mostra plaquetopenia, eventualmente anemia ferropriva. Raramente curam-se de modo espontâneo; muitos pacientes necessitam de tratamento de longo prazo, acometendo mais mulheres (mulheres:homens = 2-3:1).
A plaquetopenia autoimune pode cursar com anemia hemolítica autoimune associada, caracterizando a chamada síndrome de Evans.

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Na PTT, os sintomas mais comuns são dor abdominal, náuseas, vômitos e fraqueza. Entretanto, os achados irão divergir nos pacientes conforme a formação de trombos em diferentes órgãos. Alterações neurológicas estão presentes em cerca de 50% dos pacientes. Febre ocorre em menos de 50% dos casos.

EXAMES COMPLEMENTARES

Exames complementares para Plaquetopenia na Emergência:
→ Realizar contagem manual de plaquetas;
→ Esfregaço de sangue periférico;
→ Sorologia para HIV, hepatite B, hepatite C, FAN, TSH (sorologia para hepatite B e FAN não obrigatória);
→ Mielograma em pacientes com mais de 60 anos, recorrência após remissão completa;
→ DHL e haptoglobina, bilirrubinas, teste de Coombs direto (se anemia desproporcional).
O diagnóstico da PTI é de exclusão e se baseia em história, exame físico, hemograma e análise do esfregaço de sangue periférico, procurando, dessa forma, excluir outras causas de plaquetopenia.
A primeira abordagem deve confirmar a plaquetopenia, excluindo pseudoplaquetopenia. Repetir o hemograma, que deve ser feito imediatamente em pacientes com sangramento ou plaquetas em níveis inferiores a 50.000 céls./μL. A contagem manual de plaquetas pode ser necessária para excluir artefatos que levem a pseudoplaquetopenia.
O próximo passo importante na abordagem é a avaliação do esfregaço de sangue periférico. A presença de esquizócitos, por exemplo, sugere PTT ou SHU. A presença de mieloblastos, por outro lado, é sugestiva de síndrome mielodisplásica e leucemias.
Plaquetopenia pode ser uma manifestação da infecção pelo HIV, de forma que a sorologia para HIV deve necessariamente ser realizada.
A pesquisa de autoanticorpos antiplaquetários tem sensibilidade ruim, de apenas 50% a 70%, com especificidade de 75% a 95%, e não deve ser utilizada de rotina para diagnóstico da plaquetopenia autoimune.
Em pacientes com plaquetopenia autoimune e anemia desproporcional ao sangramento, a pesquisa de anemia hemolítica autoimune associada com pesquisa de hemólise (dosagem de LDH, bilirrubinas e haptoglobina) e teste de Coombs direto deve ser realizada.
O mielograma não é necessário para confirmação do diagnóstico de PTI. Deve ser realizado em pacientes com anormalidades sugestivas de mielodisplasia no sangue periférico, pacientes com 60 ou mais anos de idade, se recidiva após remissão completa, se refratário ao tratamento (continua com plaquetopenia após esplenectomia). Tipicamente, o mielograma mostra celularidade normal, com eritropoiese e mielopoiese normais e megacariócitos presentes em números normais ou aumentados.
Outros exames recomendados para exclusão de outras etiologias de plaquetopenia incluem sorologia para HIV, hepatite C e função tireoidiana. Sorologia para hepatite B e fator antinúcleo são indicados para pacientes com suspeita de hepatite B e LES.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial inclui outras causas de trombocitopenia, inclusive PTT, que é diferenciada pela associação com alterações renais e neurológicas, além do esfregaço de sangue periférico característico.
O uso de certas medicações como ranitidina, quinidina ou heparina é uma das mais prevalentes causas de plaquetopenia e deve ser descontinuado para se firmar o diagnóstico de PTI. A trombocitopenia gestacional é um dos principais diagnósticos diferenciais, sendo relativamente comum, e é usualmente assintomática e leve; os pacientes não têm história prévia de plaquetopenia, não ocorre plaquetopenia fetal e resolução espontânea ocorre no final da gestação.
Quadros infecciosos virais ou bacterianos, como mononucleose e infecção pelo Helicobacter pylori, podem causar plaquetopenia aguda. Hiperesplenismo e mielodisplasia também são dianósticos diferenciais e deve ainda ser considerada a hipótese de trombocitopenias congênitas, como a síndrome de Wiskott-Aldrich e a anomalia de May-Eglin. Outra causa de plaquetopenia a ser considerada, embora rara, é a aplasia pura da série megacariocítica com quadro indistinguível da PTI, exceto pela ausência medular de megacariócitos.

TRATAMENTO

O tratamento é dependente da situação clínica de apresentação e muitas vezes não é necessário.
A púrpura trombocitopênica crônica do adulto com plaquetas maiores que 30.000 mm3 não necessita de tratamento, exceto se o paciente for submetido a algum procedimento cirúrgico; nesse caso, o objetivo é manter o número de plaquetas acima dos seguintes níveis:
→ Extrações dentárias > 30.000 mm3.
→ Cirurgias menores > 50.000 mm3.
→ Cirurgias maiores > 80.000 mm3.
→ Bloqueios regionais dentários > 30.000 mm3.
A indicação de tratamento é indiscutível nas seguintes situações:
→ Plaquetas inferiores a 10.000 mm3.
→ Tendência grave/moderada a sangramento e plaquetas < 30.000 mm3.
→ Risco elevado de sangramento com plaquetas < 50.000 mm3: trauma SNC, cirurgia recente.

CORTICOTERAPIA

Em pacientes fora de situação emergencial, a corticoterapia oral é o esteio do tratamento. A prednisona é usada em dose de 1,0-1,5 mg/kg/dia por duas a quatro semanas, com diminuição progressiva da dose nas semanas posteriores.
A resposta ocorre na maioria dos pacientes com duas semanas, mas a taxa de recorrência com corticosteroides é alta e pouco altera a evolução natural do paciente. Em fase aguda, ganha tempo até outras intervenções. Caso plaquetas < 10.000 céls/mm3, devem ser iniciadas outras terapêuticas.
A pulsoterapia oral com dexametasona é alternativa tanto para pulso com metilprednisolona, usado em situações emergenciais, como alternativa ao uso da prednisona via oral diária em pacientes crônicos.

IMUNOGLOBULINA

Pacientes sem resposta a corticoides podem usar a imunoglobulina endovenosa, que apresenta taxa de resposta de 85%. Esta é uma solução preparada a partir de pool de plasma de doadores voluntários com anticorpos normalmente presentes no sangue do homem adulto. Seu modo de ação é através do bloqueio de receptores Fc de células do sistema retículoendotelial. A sua indicação essencial é a necessidade de elevação rápida na contagem plaquetária (sangramento excessivo) ou pré-procedimentos cirúrgicos.

ESPLENECTOMIA

A esplenectomia foi o primeiro tratamento efetivo para a PTI e é alternativa para pacientes sem resposta a corticoterapia. A maioria das recidivas ocorre nos dois primeiros anos. O procedimento pode ser não curativo (pois a opsonização das plaquetas ainda pode ocorrer), não deve ser realizado antes do período de evolução de quatro a seis semanas e geralmente é realizado após seis meses, pois pacientes podem apresentar remissão espontânea, embora esta seja incomum em adultos. As evidências da literatura não são suficientes para realizar recomendações precisas sobre a esplenectomia. Usualmente é indicada em pacientes nas seguintes condições:
→ Pacientes com necessidade de dosagem de prednisona superior a 0,1 mg/kg/dia para alcançar nível plaquetário seguro – sem sangramentos, após tentatíva de redução da dose do corticoide ou que não conseguem manter contagem de plaquetas > 10.000 mm3 sem sintomas de sangramento.
→ Necessidade do uso de corticoide em dose maior que 0,25 mg/kg/dia após período mínimo de quatro a seis semanas (geralmente seis meses) de tratamento, para manter paciente assintomático ou contagem de plaquetas < 30.000 céls./mm’ por período maior que três meses, com ou sem sangramento apesar de tratamento.
O procedimento é considerado inapropriado em pacientes com plaquetas > 50.000 mm3 e sem sangramento. O procedimento é associado com sangramento e deve ser realizado apenas se com tratamento com imunoglobulina ou alternativamente Ig anti-D (em pacientes Rh+, sendo a hemólise aloimune o seu principal evento adverso) e corticoides, a contagem plaquetária maior que 30.000 mm3 (idealmente maior que 50.000 mm3).
Os pacientes deverão ser imunizados com vacina antipneumocócica polivalente, contra H. influenzae b e meningocócica, pelo risco de infecção bacteriana fatal pós-esplenectomia, em período mínimo de duas semanas pré-procedimento. O risco de infecções graves pelo restante da vida é relativamente pequeno. Em pacientes com risco cirúrgico alto, a irradiação esplênica e a embolização parcial esplênica são alternativas; a retirada de baço acessório também pode apresentar resultados.
Os pacientes podem evoluir com PTI refratária.

OUTRAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS

Alternativas terapêuticas para pacientes não respondedores incluem imunossupressores como vincristina e ciclofosfamida e o danazol, que é supressor de LH/FSH. Estudos recentes demonstraram benefício com anticorpos monoclonais anti-CD20 como o rituximab e agonistas do receptor da eritropoetina, embora um estudo de 2012 tenha achado resultados decepcionantes com o rituximab. Agentes trombopoéticos como a romiplostim foram melhores que o tratamento usual em um estudo.

TRATAMENTO EMERGENCIAL DA PTI

O tratamento emergencial é necessário para pacientes com menos de 30.000 plaquetas/mm3 de plaquetas e com sangramento ativo do trato gastrintestinal, geniturinário, ou principalmente do sistema nervoso central; nesses casos, o paciente apresenta risco imediato de morte. O objetivo é elevar rapidamente a contagem plaquetária e, embora todas as modalidades terapêuticas comentadas até agora sejam eficazes, apenas três modalidades terapêuticas conseguem elevar a contagem de plaquetas em período igual ou menor que 24 horas. A hospitalização desses pacientes é necessária.

TRATAMENTO IMUNOMODULADOR

Deve-se iniciar o tratamento imunomodulador. A pulsoterapia com metilprednisolona 1 grama ao dia via endovenosa deve ser feita por três dias consecutivos; a medicação é diluída em 500 mL de salina fisiológica e infundida em duas a três horas. Deve-se realizar profilaxia para infecção disseminada por estrongiloides com ivermectina ou tiabendazol.

IMUNOGLOBULINA

Sua resposta é mais rápida que a pulsoterapia com corticoide, mas a diferença de eficácia a favor da imunoglobulina é pequena e seu custo é bem mais elevado. Porém, em situações de extrema urgência, como sangramentos de sistema nervoso central, a diferença de tempo de ação se torna relevante.

TRANSFUSÃO PLAQUETÁRIA

A única indicação de transfusão de plaquetas é a manutenção de sangramento com risco de morte, ao exemplo de sangramento intracraniano ou sangramento gastrintestinal severo. Embora a destruição de plaquetas nesses pacientes seja rápida, quase todos os pacientes após transfusão plaquetária conseguem manter contagem de plaquetas acima de 20.000 mm3, e alguns mantêm níveis plaquetários apropriados por até cinco dias; portanto, dando suporte hemostático crítico necessário para as primeiras horas.

FATOR VIIa

Em pacientes com sangramento importante, apesar das medidas clínicas, foi relatado benefício com o uso do fator VIIa recombinante humano. A experiência, entretanto, ainda é limitada a relatos de casos e seu uso deve ser restrito a casos extremos.

ALGORITMO

REFERÊNCIAS

Martins, HS; NETO, RAB; VELASCO, IT. Medicina de Emergência: Abordagem Prática. 12ª ed. São Paulo: Manole, 2017.
Martins, HS; SANTOS, RA; NETO, RAB; ARNAUD, F. Medicina de Emergência: Revisão Rápida. 1ª Ed. São Paulo: Manole, 2017.

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